Riskbedömning och kontroll i riktlinjen för e

1. Introduktion

En regleringsriktlinje för elementära föroreningar i läkemedelsprodukter formulerades av Internationella rådet för harmonisering av tekniska krav för läkemedel för mänskligt bruk (ICH). I Japan publicerades det som "Anmärkning om riktlinjen för elementära föroreningar i läkemedel" (Yakushokushinsahatsu-anmälan nr 0930-4 från utvärderingen och licensdivisionen, läkemedels- och livsmedelssäkerhetsbyrå, ministeriet för hälsa, arbetskraft och välfärd [MHLW], daterad 30 september 2015). Ett andra tillägg till den japanska farmakopoeia (JP) XVII (MHLW -anmälan nr 49, daterad 28 juni 2019), publicerad för några år sedan, innehåller den allmänna informationen "kontroll av elementära föroreningar i läkemedelsprodukter" i linje med riktlinjen. Vidare inkluderar JP XVIII, som tillkännagavs i juni 2021, en ytterligare bestämmelse till de allmänna meddelandena för kontroll av elementära föroreningar och en ändring av de allmänna testerna, processerna och apparaterna. Uppdateringarna sammanfattas nedan.

Produktriskbedömning, en viktig uppgift i kontrollen av elementära föroreningar och dess procedurer beskrivs sedan kort. Ett exempel på riskbedömning beskrivs nedan.

2. Uppdateringar i JP XVIII

JP XVIII införlivade nyligen kontrollen av elementära renheter under allmänt meddelande 34, vilket krävde att någon JP-listad läkemedelsprodukt skulle bli föremål för korrekt föroreningsreglering i enlighet med bestämmelserna om elementära föroreningar i JP: s allmänna tester, processer och apparater. Läkemedelsprodukter, läkemedelsämnen och tillsatser och andra artiklar krävs för att uppfylla kraven på föroreningsstyrning baserat på riktlinjen inom 36 månader efter verkställigheten av anmälan (i juni 2024).

Bestämmelser för tester utvecklades genom sammanslagning av avsnitt 2.66, "Elemental föroreningar" i de allmänna testerna, processerna och apparaterna och "kontroll av elementära föroreningar i läkemedelsprodukter" i den allmänna informationen. Innehållet återspeglar modifieringarna av tillåten daglig exponering för krom som dök upp i ICH Q3D "Note om ändringsförslaget till riktlinjen för elementära föroreningar i läkemedelsdon (Yakuseiyakushinhatsu-anmälan nr 0626-1 från chefen för läkemedelsutvärderingsavdelningen, farmaceutiska Säkerhets- och miljöhälsobyrån, MHLW, daterad 26 juni 2020).

Med tanke på att 36 månader har gått efter tillkännagivandet av riktlinjen har det beslutats att befintliga läkemedelsprodukter ingår i riktlinjens omfattning. Utvärdering och kontroll av elementära föroreningar förväntas alltmer betonas.

ICH Elemental Föroreningsriktlinjen är tillämplig på nya läkemedelsprodukter när ny läkemedelsstillverkning och marknadsföring tillämpas, medan läkemedelsprodukter för andra recept än de som anges i JP är föremål för liknande kontroll under den utvidgade tillämpningsområdet för nuvarande anmälan om riktlinjen Enligt "anteckningen om hanteringen av elementära föroreningar i etiska läkemedel" (Yakuseiyakushinhatsu-anmälan nr 1228-7, daterad 28 december 2020).

3. Riskbedömning

Processen för elementär föroreningar risker utförs i följande steg:

Identifiering
Identifiera potentiella källor till elementära föroreningar och deras väg till läkemedelsprodukter

Utvärdering
Utvärdera elementära föroreningar i läkemedelsprodukten genom jämförelse av deras observerade eller förutsagda värden och tillåtna dagliga exponeringsvärden (PDE)

Sammanfattning
Resultaten av riskbedömningen sammanfattas och dokumenteras. Det övervägs sedan om kontrollförfaranden är lämpliga eller om ytterligare kontrollförfaranden är nödvändiga.

Dessa steg itereras för att fastställa lämpliga kontrollförfaranden.

3.1. Identifiering av källor för elementära föroreningar

Följande är potentiella källor till föroreningar med elementära föroreningar som ska beaktas i tillverkningsprocessen för läkemedelsprodukten:

Återstående föroreningar från element som avsiktligt har lagts till under tillverkningen av läkemedelsproduktingredienser såsom läkemedelsämnen och hjälpämnen (t.ex. katalysatorer)
Elementära föroreningar som inte avsiktligt läggs till läkemedelsämne, vatten eller hjälpämnen och är potentiellt däri

Elementella föroreningar som potentiellt införs i läkemedelssubstansen och/eller läkemedelsprodukten från tillverkningsutrustning.

Elementella föroreningar som har potential att lakas ut i läkemedelssubstansen och läkemedelsprodukten från container stängningssystem.

Figur 1 visar komponenterna i tillverkningsprocessen för läkemedelsprodukten. Vid riskbedömning måste det beaktas att mängderna av elementära föroreningar från potentiella källor i varje komponent kan påverka den totala mängden elementära föroreningar i läkemedelsprodukten.

Det finns två vanliga tillvägagångssätt för en riskbedömning: "komponentmetoden", som fokuserar på elementära föroreningar i olika komponenter, och "läkemedelsproduktstrategin", som fokuserar på elementära föroreningar i den färdiga produkten. Källor till förorening och andra faktorer som ska beaktas i tillvägagångssätten visas i figur 2. När det gäller dessa föroreningar, erhålls bevisdata, såsom publicerade dokument och information och testresultat från respektive leverantörer, för att identifiera föroreningar med höga inverkan.

3.2. Utvärdering av elementära föroreningar (omvandling mellan PDE -värden och maximal tillåten koncentration)

Efter att ha identifierat källan till förorening och målelement utvärderas individuella elementära föroreningar i läkemedelsprodukten genom att jämföra observerade eller förutsagda värden och förinställda PDE -värden. Riktlinjen beskriver fyra metoder för att konvertera PDE -värdena till de maximala tillåtna koncentrationerna innan de jämför dem med de observerade eller förutsagda värdena: Alternativ 1, 2A, 2B och 3. I komponentmetoden väljs den lämpliga metoden från alternativ 1, 2a och 2b. I läkemedelsproduktmetoden används alternativ 3 för omvandlingen för att utvärdera den färdiga produkten. (För detaljer om utvärderingen, se avsnitt 7 i riktlinjen.)

3.3. Kontroll av elementära föroreningar

Riktlinjen definierar kontrolltröskeln som 30% av PDE -värdet. Om nivån för någon elementär orenhet är lägre än kontrolltröskeln krävs ingen ytterligare kontroll. Om nivån sannolikt kommer att överskrida kontrolltröskeln men är lägre än PDE -värdet är det nödvändigt att vidta åtgärder för att sänka nivån. Exempel motåtgärder inkluderar uppströmskontroll, återval av komponenter och container- och stängningssystemet och etablering av specifikationer.

Om föroreningsnivån överskrider PDE -värdet krävs ytterligare motåtgärder. Men om inga tekniskt genomförbara motåtgärder finns tillgängliga, kan nivån accepteras under specifika förhållanden som visas i träningsmetoder, modul 6 genom att förklara grunden.

4. Primär utvärdering genom screening

Många metoder för riskbedömning finns tillgängliga. När man använder läkemedelsproduktmetoden för att utföra bedömningen är det första steget att samla kvantitativa data om elementära föroreningar i läkemedelsprodukten, och detta följs av identifiering av målelement som ska bedömas. Om de tillgängliga kvantitativa uppgifterna om elementära föroreningar är otillräckliga är det nödvändigt att faktiskt kvantifiera dem i läkemedelsprodukten. En effektiv metod för att minska målelementen är att använda screeninganalys för att jämföra de maximala tillåtna koncentrationskontrollgränserna för de 24 målelement som listas i ICH Q3D.

De tillåtna koncentrationerna beräknades genom att dela de parenterala PDE -värdena med det maximala dagliga intaget (2 ml) i alternativ 3. I detta fall sattes kvantifieringsgränsen till 10% av de tillåtna koncentrationerna eller lägre. För element för vilka den tillåtna koncentrationen är särskilt högre än för andra element, såsom krom, kan förorening med de elementära föroreningarna kontrolleras genom att utvärdera dess kvantifieringsgräns i mätningen vid lägre koncentrationer, som med andra element.

Dessutom varierar den tillåtna koncentrationen mellan olika målelement, såsom anges i exemplet; Därför kommer det att bli lättare att förbereda standardlösningar genom att använda kommersiellt tillgängliga blandade standardlösningar vars koncentrationer är förjustade till ICH Q3D-kraven för att hoppa över utspädningsarbetet och säkerställa hög noggrannhet.

I detta fall detekterades PB och SB vid nivåer högre än deras respektive kontrolltrösklar; Därför verkar ytterligare kontroll vara nödvändig, inklusive identifiering av källor till föroreningar, uppströms kontroll och, vid behov, upprättandet av specifikationer för denna produkt.

När det gäller parenterala produkter finns det oro för inte bara elementära föroreningar i läkemedelsprodukten, utan också på risken för att läcka paketmaterialkomponenter under hållbarheten för läkemedelsprodukten. Risken för kontaminering från behållaren och stängningssystemet måste utvärderas separat utifrån testdata från stabilitetstestning och tester under svåra förhållanden, eller information som samlas in från komponenttillverkare.

5. Slutsats

En screeningutvärdering för att förklara innehållet i riskbedömningen beskrevs med parenteral produkt som ett exempel. Det finns olika höljen för riskbedömning av elementära föroreningar beroende på administrationsvägen, komponenter och andra faktorer, vilket kräver åtgärder i linje med olika situationer. Det rekommenderas att tillverkaren inte bara hänvisar till riktlinjen, utan också till andra olika informationskällor, till exempel utbildningsmoduler, som visar detaljer och litteraturdata om hjälpämnen som används utanför Japan. Det bör noteras att, som beskrivs i avsnitt 2, JP-läkemedelsprodukter och icke-JP-läkemedelsprodukter krävs för att uppfylla kraven för kontroll av elementära föroreningar baserat på riktlinjemeddelandet och bestämmelserna i den nya farmakopén, inom 36 månader efter verkställighet av det officiella tillkännagivandet av JP XVIII.