Avslöja en ny roll för CDK19 i sällsynt och vanligt

En Houston-metodistforskare har avslöjat en ny funktion av det cyklinberoende kinasproteinet CDK19, ett potentiellt mål för förebyggande och behandling av Parkinsons och andra störningar i nervsystemet.

I en ny studie som belyser CDK19: s överraskande roll i mitokondriell dynamik, tyder Hyunglok Chung, doktorsexamen och kollegor genen belägen i cytoplasma av hjärna och muskelceller, vilket tyder på att det spelar en viktig del i neurologisk hälsa.

"Mitokondriell dysfunktion är ett kännetecken för flera mänskliga sjukdomar, så att hitta en ny gen som påverkar den är mycket spännande," sa Dr. Chung, biträdande professor i genetik vid avdelningen för neurologi vid Houston Methodist Research Institute och en första författare på papperet. "Detta är mycket ett hett ämne i neurodegenerativ sjukdomsforskning eftersom vi lär oss mer och mer hur störningar i den normala bearbetningen av cellulär energiproduktion i mitokondrier kan leda till utveckling av sjukdom."

Forskningen publicerades i april i Nature Communications.

Traditionellt känd för sitt engagemang i transkriptionsreglering har ny forskning avslöjat en ny roll för CDK19 i regleringen av mitokondriell fission. Denna process är avgörande för att upprätthålla cellulär hälsa, eftersom den säkerställer korrekt distribution och funktion av mitokondrier i cellerna.

Parkinsons anslutningar

Mitokondriell fission är särskilt betydande i neuroner på grund av deras höga energikrav och komplex arkitektur. Dysregulering av denna process har varit inblandad i olika neurodegenerativa sjukdomar, inklusive Parkinsons sjukdom. Forskningsteamet identifierade en signifikant koppling mellan det cyklinberoende kinasproteinet och PINK1, en väletablerad Parkinsons sjukdomsframkallande gen.

Överuttryck av Cdk19 i Pink1 -mutantflugor mildrade signifikant Parkinson -fenotyper, vilket tyder på en kompensationsmekanism.

"Genom att demonstrera att CDK19 fungerar nedströms om PINK1, hjälper till att reglera mitokondriell fission och kan kompensera för bristen på PINK1, avslöjar vår studie en viktig potentiell terapeutisk väg för förebyggande eller hantering av Parkinsons sjukdom," förklarade Dr. Chung.

I detalj visar studien att CDK19 kan lindra mitokondriell dysfunktion som vanligtvis observerats i PINK1-bristande modeller. Detta bevisades av förbättrad mitokondriell morfologi och funktion i Cdk19-överuttryckande Pink1-mutanta flugor.

Denna upptäckt ger en lovande strategi för att rikta in sig på mitokondriell dynamik vid Parkinsons sjukdom och understryker den terapeutiska potentialen att modulera genens aktivitet vid neurodegenerativa störningar.

Ovanligt ursprungshistoria

Ironiskt nog väcktes upptäckten av genens oväntade cytoplasmiska funktion av ett intresse för Parkinsons eller någon annan större sjukdom, utan snarare en uppföljning av tidigare forskning som tittade på en ultra-sällsynt störning orsakad av CDK19-varianter.

"Vi identifierade tre patienter med denna variant som visade klassiska neurologiska symtom som intellektuell funktionshinder, infantila anfall och hypermyelinering," sade Dr. Chung. "Jag var nyfiken på varför en mutation i detta förment nukleusbundna protein skulle orsaka så mycket neurologiska skador, så jag började titta på var det uttrycktes i hjärnan."

Samtidigt fann ett forskargrupp från Simon Fraser University i Kanada, ledd av Dr. Esther Verheyen, genen i en liknande oväntad icke-nukleär plats inom mitokondrierna i muskelvävnad.

Dr. Chung och Dr. Verheyen samarbetade för att undersöka mekanismerna för det cyklinberoende kinasproteinet och dess fruktflukt ortolog CDK8.

I Drosophila-modeller resulterade både muskelspecifika och neuronspecifika knockdowns av CDK8 i minskade nivåer av PS616-DRP1, ett dynaminrelaterat protein som är nödvändigt för mitokondriell fission. Omvänt ökade överuttryck av CDK8 PS616-DRP1-nivåer, vilket bekräftade dess roll för att främja mitokondriell hälsa.

Samarbetsframgång

Studien understryker vikten av tvärvetenskapliga tillvägagångssätt i vetenskaplig upptäckt.

Dr. Chung betonar forskningens samarbete och överbryggar expertis från olika labb för att avslöja komplexiteten i mitokondriell dynamik. "Vårt samarbete med Dr. Verheyens laboratorium var avgörande för att avslöja denna genens roll i mitokondriell dynamik och dess koppling till Parkinsons sjukdom," sade han.

Framtida studier kommer att syfta till att validera forskarnas resultat i mänskliga cellmodeller och utforska terapeutiska interventioner som riktar sig till CDK19 -mutationer.

Undersökningar kommer att fortsätta i både den sällsynta sjukdomsfenotypen och mitokondriella relaterade sjukdomar och neurodegenerativa störningar associerade med det cyklinberoende kinasproteinet.

"Detta är ett bra exempel på varför ingen sjukdom bör ignoreras, oavsett hur sällsynt," sade Dr. Chung. "Inte bara förtjänar dessa patienter och deras familjer också svar, riktade genetiska studier avslöjar ofta större sanningar om sjukdomar och belyser vägar som vi inte visste att vi borde titta på."